举世医药网 > 医药资讯 > 行业新闻 > 正文 【研发】热热热！7年夜抗玄色素瘤新药2016/6/13 来历：医药经济报 浏览数：

自易普利姆玛问世以来，抗玄色素瘤药物研发烧度连续升温，迄今已经有7个抗玄色素瘤药物接踵问世。

抗玄色素瘤用药市场将成为所有重要肿瘤种别中增加最快的市场之一。GlobalData曾经猜测，将来10年（2013-2023），全世界玄色素瘤用药市场将以15.5%的年复合增加率增加，到2023年市值将达56.4亿美元。

本文将重点先容7个新型抗玄色素瘤药的临床运用、市场环境及海内注册申报环境。

研发全景

未满意的临床需求

玄色素瘤（Melanoma，MM）又称恶性玄色素瘤，是一种高度恶化的皮肤肿瘤，易转移，50%～80%的晚期玄色素瘤患者发生肝转移，8%～46%的玄色素瘤患者会发生脑转移。玄色素瘤灭亡率占皮肤恶性肿瘤第一名，Ⅳ期转移性玄色素瘤病逝世率高、预后差，其5年存活率约莫为15%。

最近几年来，玄色素瘤病发率增加迅速，年增加率达3%～5%。据统计，2012年全世界玄色素瘤新病发例232,130例，灭亡55,849例，病发率为3.0/10万。此中，Australia以及新西兰是全世界玄色素瘤病发率最高的国度。2012年，Australia玄色素瘤的病逝世率为7.3~9.8/10万。美国每一年约有9000人逝世在玄色素瘤。

玄色素瘤于我国的病发率较低。来自GLOBOCAN的数据显示，2012年中国玄色素瘤病发率以及灭亡率别离为0.1/10万以及0.3/10万。我国每一年新发玄色素瘤病例约2万例。不外，基在我国人口基数年夜，临床上玄色素瘤的病例其实不鲜见。

初期玄色素瘤可经由过程手术切除了医治。然而，一旦玄色素瘤成长至晚期，药物医治就是玄色素瘤的重要医治手腕。可是，对于在晚期玄色素瘤，多年来药物研发堪称阻滞不前。

药研从阻滞到升温

1975年获美国FDA核准的烷化剂达卡巴嗪（Dacarbazine，DTIC）是首个用在临床医治玄色素瘤的药物。达卡巴嗪作用在细胞周期的G2期，按捺嘌呤、RNA以及卵白质的合成从而到达抗肿瘤作用。然而，达卡巴嗪单药医治的反映率仅10%～20%，且患者6年存活率≤2%。虽然人们始终致力在将达卡巴嗪与其他药物结合使用以期改良达卡巴嗪单药的有用性，但多项研究成果显示结合用药与单药比力并没有较着上风。

最近几年来，玄色素瘤生物学以及细胞传导旌旗灯号的研究逐渐深切。个别化靶向医治以及免疫靶向医治是现今研究的热门，并降生了一系列医治晚期玄色素瘤的药物。

2011年获美国FDA核准上市的易普利姆玛开创了玄色素瘤医治的新时代，玄色素瘤免疫疗法的一猛进步，2011年至今共有7个抗玄色素瘤药物获美国FDA核准上市。此中，有3个生物类药物、4个小份子类药物。靶向药物维难道尼以及考比替尼归罗氏所有，免疫医治药物易普利姆玛以及Nivolumab归百时美施贵宝（BMS）所有，靶向药物达拉非尼以及曲美替尼归诺华所有（原属葛兰素史克，GSK），而另外一个免疫医治药物Pembrolizumab则归默沙东所有。

免疫疗法抗体药物易普利姆玛、Nivolumab以及Pembrolizumab是针对于恶性玄色素瘤发生、成长以及转移等多个环节而开发出来的，其目的是引发或者调念头体免疫体系，加强肿瘤微情况的抗肿瘤免疫力。与传统疗法比拟，抗体药物疗效更为较着，不良反映更低。

然而，玄色素瘤的发生、成长以及转移由多个差别环节构成，单一靶点的药物医治有限，多个靶点药物结合运用更能有用提高疗效，出格是BRAF按捺剂达拉非尼与MEK按捺剂曲美替尼的结合运用已经成为现今医治玄色素瘤的新方案。此外，近来的临床实验证明，易普利姆玛以及Nivolumab的结合使用可缩小肿瘤体积，并已经成为热门。信赖跟着差别靶点抗玄色素瘤药物的结合运用，玄色素瘤用药市场亦将发生格式的新变迁。

种类点评

1 易普利姆玛

（Ipilimumab，BMS-734016）

由BMS开发的易普利姆玛是首个用在延伸复发性玄色素瘤患者存活期的药物。易普利姆玛是一种针对于细胞毒T细胞抗原4（CTLA-4）的全人源化单克隆抗体，其特同性阻断CTLA-4按捺旌旗灯号通路，使患上T淋巴细胞活化、增殖，渗透肿瘤构造内使癌细胞灭亡；直接经由过程加强T淋巴细胞介导的免疫应对阐扬作用。

临床研究注解，易普利姆玛单药医治晚期玄色素瘤的有用率为10.9%，对于在晚期玄色素瘤已经是庞大冲破。整体而言，12%的玄色素瘤患者获得了持久节制。不外，该药可能惹起严峻、致命的免疫介导不良反映，最多见的不良反映是小肠结肠炎、肝炎、皮炎以及神经内排泄疾病腹泻以及结肠炎。

海内注册与市场趋向

早于2011年3月，BMS就已经向我国提出易普利姆玛的有关入口注册，且在2013年8月得到临床批文（实验挂号号：CTR20150703）。

EvaluatePharma曾经猜测，2020年易普利姆玛的全世界发卖额无望达23.77亿美元。BMS年报显示，2015年易普利姆玛全世界发卖额为11.26亿美元，同比降低13.08%。

易普利姆玛2015年全世界发卖额出现降落趋向，重要受细胞凋亡卵白-1按捺剂Nivolumab以及Pembrolizumab的强烈竞争而至。

2 维难道尼

（Vemurafenib，PLX4032/RG7204）

约有60%的转移性玄色素瘤携带有BRAF V600卵白突变体。在2011年8月获FDA核准用在医治BRAF V600E基因突变不成切除了或者转移性玄色素瘤的维难道尼是一种选择性BRAF V600E卵白突变按捺剂，经由过程按捺BRAF，阻断MAPK旌旗灯号通路，按捺致癌基因活性，从而按捺恶性肿瘤细胞的增殖。

维难道尼具备高选择性。有研究显示，维难道尼仅作用在携有BRAF V600E基因突变的玄色素瘤，对于无BRAF V600E基因突变的玄色素瘤不孕育发生按捺作用，反而可能经由过程激活一般BRAF促成肿瘤生长。

临床实验证明，与尺度化疗方案比拟，维难道尼可改良BRAF V600E基因突变型玄色素瘤患者有用率、无进展保存期以及总保存率。然而，维难道尼持久疗效其实不抱负，年夜部门患者用药后复发，并成长成耐药且致逝世的玄色素瘤。

维难道尼最多见不良反映有角化棘皮瘤以及皮肤鳞状细胞癌，其它不良反映另有皮疹、光敏性增长、枢纽关头痛、脱发、疲惫和心跳异样。

海内注册与市场趋向

罗氏年报数据显示，2015年维难道尼全世界发卖额为1.97亿美元，同比降低41.89%。

早于2012年，罗氏就已经向我国提出有关本品的入口注册，并已经在2013年4月获临床批文（实验挂号号：CTR20130184）。

3 达拉非尼

（Dabrafenib，GSK2118436）

达拉非尼是一种BRAF按捺剂。FDA在2013年5月29日核准达拉非尼用在医治携带BRAF V600E突变的手术不成切除了性的成人玄色素瘤或者转移性玄色素瘤。随后，FDA又在2014年1月10日核准达拉非尼以及曲美替尼结合使用医治不成切除了的玄色素瘤或者转移性玄色素瘤。

有研究成果显示，BAF旌旗灯号转导通路是调控细胞生长、分解以及增殖最主要的通路之一，此中旌旗灯号卵白的过分表达或者突变可致使肿瘤的发生以及成长。然而，BAF激酶家族ARAF、BEAF以及CRAF中，BRAF的突变率最高。发生突变的BRAF基因跨越70%是V600E突变。BRAF基因突变致使BRAF激酶激活，从而刺激玄色素瘤细胞生长。达拉非尼可按捺BRAF V600E、BRAF V600K以及BRAF V600D。

临床研究显示，达拉非尼可降低携带BRAF突变的晚期玄色素瘤患者的疾病进展及灭亡危害，且对于恶性玄色素瘤的脑转移体现出精良的医治效果。

达拉非尼常见不良反映有皮肤角质化过分、头痛、发烧、枢纽关头痛苦悲伤、乳头瘤、脱发以及手足综合征等。

海内注册与市场趋向

该药还没有于我国上市。可是，早于2014年2月，GSK就已经向我国提出有关的入口注册，且已经在2015年2月获临床批文（实验挂号号：CTR20150821以及CTR20150733）。

4 曲美替尼

（Trametinib，GSK1120212）

就于FDA核准达拉非尼用在医治玄色素瘤的统一天，FDA还核准了GSK的曲美替尼用在医治携带BRAF V600E或者V600K突变的手术不成切除了性玄色素瘤或者转移性玄色素瘤。曲美替尼不合用在既往接管BRAF按捺剂医治的患者。

曲美替尼是一种促破裂原活化细胞外旌旗灯号调治激酶1（MEK1）以及MEK2冲动以及活性的可逆按捺剂，可以或许按捺BRAF V600突变阴性的玄色素瘤细胞于体内以及体外的生长。MEK卵白是胞外旌旗灯号相干激酶（ERK）通路的上游调治器，可促成细胞增殖。BRAF V600E突变致使BRAF通路连续激活（包孕MEK1以及MEK2）。

临床实验证明，与尺度化疗比拟较，曲美替尼可提高患者的应对率以及无进展保存期。常见不良反映有心肌病、皮疹、腹泻以及外周性水肿。

海内注册与市场趋向

该品还没有于我国上市。据悉，GSK已经在2012年11月获我国颁布的临床批件（实验挂号号：CTR20150821以及CTR20150733）。

诺华财报显示，2015年达拉非尼以及曲美替尼的全世界总发卖额为4.17亿美元，同比增加24.85%。

5 Nivolumab

BMS开发的Nivolumab是一种针对于PD-1受体的全人源免疫球卵白G4（IgG4）单克隆抗体，经由过程与PD-1联合，阻断其与PD-L1以及PD-L2的彼此作用，逆转肿瘤免疫微情况，恢复T细胞的抗肿瘤活性，按捺肿瘤生长。

临床实验证明，Nivolumab的主观减缓率以及1年保存率均优在达卡巴嗪，且3~4级与药物相干的不良反映发生率更低。不良反映有疲惫、瘙痒以及腹泻。

海内注册与市场趋向

BMS今朝正于中国开展该品用在医治非小细胞肺癌的临床实验。

BMS年报数据显示，2015年Nivolumab全世界发卖额达9.42亿美元，同比增长18740%。Nivolumab堪称势不成挡，已经成为BMS的明星产物。

EvaluatePharma猜测，Nivolumab无望在2020年到达60.33亿美元发卖额，成为全世界最脱销的品牌药之一。

6 Pembrolizumab

默沙东开发的Pembrolizumab是一种按捺PD-1的人源化IgG-4k单克隆抗体。

实验成果注解，Pembrolizumab单药医治玄色素瘤的主观减缓率达41%。此外，Pembrolizumab医治玄色素瘤患者的无进展保存期以及1年总保存率均优在易普利姆玛。可见，易普利姆玛医治无效的患者可以使用Pembrolizumab继承医治。Pembrolizumab常见不良反映有疲惫、红疹、腹泻以及瘙痒。

海内注册与市场趋向

据悉，默沙东已经向我国CFDA提出Pembrolizuma的入口注册，今朝正处在待审评阶段。

来自默沙东公司企业年报数据显示，2015年Pembrolizumab全世界发卖额已经达5.66亿美元，同比增长929.09%，成为发卖额倏地增加的种类之一。

EvaluatePharma曾经猜测，2020年Pembrolizumab的全世界发卖额将达38.79亿美元，成为颇具实力的重磅炸弹。

7 考比替尼 （Cobimetinib，GDC-0973，XL-518）

FDA在2015年11月核准罗氏MEK按捺剂考比替尼与BRAF按捺剂维难道尼联用医治BRAFV600E或者V600K突变阴性的晚期玄色素瘤。

考比替尼是一种口服小份子MEK按捺剂，其经由过程选择性阻断MEK卵白的活性，阻断其下流的旌旗灯号通路传导。

临床实验证明，考比替尼与维难道尼联用可显著增长玄色素瘤患者无进展保存期。MEK按捺剂与BRAF按捺剂结合运用可按捺因单药运用BRAF按捺剂致使的MARK通路再次活化而得到分外疗效，且不增长分外毒性。两者联用是将来医治BRAFV600E或者V600K突变阴性的晚期玄色素瘤的一年夜趋向。联历时常见不良反映有腹泻、光敏反映、恶心、吐逆以及发烧。

海内注册与市场趋向

该品今朝还没有入口。

来自Thomson Reuters Cortellis的猜测数据显示����APP，Cobimetinib上市后首年的发卖额为3500万美元，接下来的五年将呈逐年上升趋向，到2020年发卖额将到达3.12亿美元。

结语

不丢脸出，于上述7个玄色素瘤药物中，PD-1按捺剂Nivolumab以及Pembrolizumab是佼佼者。Global Business Insight曾经估计，以PD-1/PD-L1单抗药物为代表的免疫查抄点按捺剂于全世界终极会培养一个300亿～350亿美元的市场，但Nivolumab以及Pembrolizumab的竞争也愈发猛烈。

除了用在医治玄色素瘤外，Nivolumab以及Pembrolizumab均已经获美国FDA核准用在医治非小细胞肺癌。此外，Nivolumab还获欧盟EMA核准上市，用在既往已经接管医治的晚期肾细胞癌成人患者，和医治先前经医治的转移性非鳞状非小细胞肺癌。

只管这7个抗玄色素瘤药物还没有登岸我国市场，但可喜的是：除了考比替尼外，其余6个产物均已经前后向我国CFDA提出入口注册，部门种类已经获临床批文并已经于中国开展临床实验，从而无望于不久的未来获批上市。

信赖跟着这些药物于我国临床的深切运用及原研公司于我国强无力的市场推广，我国玄色素瘤用药市场无望突飞大进，不外各产物市场格式怎样咱们将拭目以待。

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