举世医药网 > 医药资讯 > 行业新闻 > 正文 禁止“高程度反复”激动！海内抗体类药物八年夜研发烧点2016/12/26 来历：医药经济报 浏览数：

比拟在低程度反复，高程度反复对于企业的影响每每更为严峻，由于立异药投入更年夜，研发周期更长。

还记患上去年南边所年会上关在“新药高程度反复征象也已经经出现交错的态势”的不雅点。与业内广泛认同的“低程度反复”差别，“高程度反复”还未获得部门企业的器重，于某些范畴（如替尼类）立异药的研发已经经呈现了扎堆环境。

于一系列利好要素的作用下，海内生物药研发很是活跃，尤以抗体类药物最受存眷。比拟在替尼类等，海内抗体类药物过热态势还不较着，但咱们也看到不少海内优异企业也最先或者预备渡水抗体类药物研发。从靶点上看，海内抗体类药物研发依然集中于TNF-α、CD20、HER二、VEGF等热点靶点，而对于在一些外洋研发比力活跃的新靶点（点击相识），海内还比力滞后。

据笔者统计，截至2016年10月，海内已经上市或者于研的抗体类药物（不含交融卵白类药物，解除鼠源单抗）总数到达180个（数据来历在CDE公然数据，于研种类仅包孕至少申报临床的种类，不含前期研发种类）。此中，海内企业开发的种类为128个，占7����APP1.1%；跨国企业开发的种类为52个。

180个种类中，立异抗体药有85个，此中海内企业开发的种类为35个，占41.2%；生物近似药共95个，除了了2个是外洋企业的种类，其余均是国产物种。虽然从漫衍来看，海内单抗类药物仍以生物近似药为主，但立异药的数目已经经年夜幅增加。同时，必然数目生物近似药的开发无疑也长短常节省研发资源的体式格局，可以降低开发危害。

比拟在化药种类，抗体类药物的研发投入伟大，难度也更高。不少海内企业对于在抗体类药物开举事度并无苏醒的熟悉，看到近似凯美纳、朗沐、泰欣生以及艾坦如许的种类上市后获益颇丰，就简朴以为抗体类药物一旦获批就能轻松得到数亿元的发卖额。

好比网上就有年夜量近似的提法：“某某公司的某产物是全世界某脱销种类的相似种类，一旦上市该药发卖额无望跨越**亿元”。却不知，这些发卖成就都需要年夜量的市场推广才有可能实现，加上海内如赫赛汀、美罗华、安维汀以及修美乐等种类遍及已经有跨越10家以上的近似药申请。部门靶点的生物仿造药已经经较着过热，一堆产物簇拥所致，仅于研究阶段的临床基地筛选，病例入组就将让不少企业苦不胜言。

此外，只管于小试及中试阶段，生物药的开发已经经难度不年夜，但怎样于品质以及成本可控的环境实现财产化，这一步依然很是漫长。即即是顺遂上市，单抗类药物一样碰面临猛烈的竞争，尤为对于在某些方针人群本就有限的种类。

是以，对于在抗体类药物的研发，海内企业还需沉着思索，切莫跟风。本文梳理出海内抗体类药物的8个研发烧门靶点，对于各靶点市场环境以及趋向举行精炼阐发，为海内抗体类药物研发提供参考以及提议。

NO.1 TNF-α靶点

[已经上市/于研种类] 28种

[生物近似药热门] 阿达木单抗（17种）

TNF-α靶点是单抗取患上最为乐成事迹的靶点。即便解除TNF-α交融卵白药物依那西普，仅抗TNF-α单抗就有4个重磅炸弹级种类：首个获批的英夫利西单抗，“药王”阿达木单抗，和新获批的戈利木单抗以及赛妥珠单抗。这4个种类2015年全世界发卖额合计达266亿美元。

不外，比拟在TNF-α单抗于全世界年夜放异彩，其于海内的体现却相称暗澹。按照样本病院发卖数据，只管类克（英夫利西单抗）及修美乐（阿达木单抗）已经于海内上市，但两个产物样本病院发卖合计仅为1.33亿元，且持续两年销量止步不前。这也提醒，短时间内海内类风湿枢纽关头炎生物制剂还难以得到市场承认。

虽然海内发卖欠安，却也无碍TNF-α单抗成为海内最受存眷的单抗研发种别，已经上市及于研的单抗到达28个。此中英夫利西单抗、阿达木单抗及各自的生物近似药共有22个。

尤为是英夫利西单抗生物近似药，作为人鼠嵌合单抗，于阿达木单抗上市多年的环境下，海内研发依然活跃。进度最快的上海百迈玻制药已经经申报出产，值患上期待；还于申报临床的几个厂家，则提议进一步评估继承开发的价值。

阿达木单抗近似药仅仅已经申报种类就到达17个，更值患上留意的是另有不少预备申报临床的企业。今朝申报进度最快的是百奥泰生物以及信达生物，均已经进入Ⅲ期临床；此外，北京绿竹生物、嘉以及生物、江苏众合、复宏汉霖以及浙江海正都已经得到临床批件。

于TNF-α立异药方面，全人源、抗体小型化和长效是TNF-α单抗的重要成长标的目的。是以，与英夫利西单抗以及阿达木单抗比拟，杨森长效全人源的戈利木单抗以及UCB的长效抗体片断赛妥珠单抗有一些上风，这两个种类于海内研发别离进展到申报出产以及Ⅲ期临床。

海内自立立异的一类TNF-α药物中，今朝重要有丽珠的打针用重组人源化TNF-α单抗，和三生的人源化抗人TNF-α单抗打针液（CHO细胞），两个种类今朝都于举行临床研究。

NO.2 VEGF靶点

[已经上市/于研种类] 26种

[生物近似药热门] 贝伐珠单抗（19种）

与TNF-α同样，VEGF也是药物得到伟大乐成的靶点，贝伐珠单抗的上市及其肿瘤饥饿疗法的提出于其时的影响力不亚在PD-1及其肿瘤免疫疗法。

VEGF单抗除了了于肿瘤范畴取患上伟大乐成，也广泛用在眼底新生血管疾病的医治。包孕贝伐珠单抗、雷珠单抗，和2个VEGF交融卵白类药物（阿柏西普以及康柏西普），都广泛用在包孕春秋相干性黄斑病变于内的多种新生血管疾病。VEGF单抗药物医治眼底疾病的职位地方以至高在其医治肿瘤的职位地方。2015年，贝伐珠单抗（安维汀）以及雷珠单抗（诺适患上）的全世界发卖额别离达70亿美元以及36亿美元。

于海内，今朝已经上市以及于研的VEGF单抗达26种。此中，贝伐珠单抗的近似药达19种，信达生物进度最快，已经进入Ⅲ期临床，此外另有多个厂家已经经获批临床。雷珠单抗因为上市较晚，今朝海内近似药获批临床的仅有齐鲁1个种类。

VEGF单抗立异药中，礼来最新于FDA获批的Ramucirumab也已经于中国进入Ⅰ期临床，该药于外洋已经得到包孕非小细胞肺癌以及胃癌于内的多个顺应症。先声的Sevacizumab是其结合开发的VEGF单抗，也于中国开展Ⅰ期临床。

此外，泰康生物正于开展Ⅰ期临床的重组抗VEGF人源化单抗打针液，应该是一个针对于眼底疾病的VEGF单抗，该药作为为数未几的针对于眼底疾病的立异药，更值患上期待。

NO.3 CD20靶点

[已经上市/于研种类] 19种

[生物近似药热门] 利妥昔单抗（15种）

CD20靶点单抗重要用在非霍奇金淋巴瘤以及淋巴细胞白血病的医治。全世界首个获批的CD20类单抗罗氏的利妥昔单抗（美罗华），2015年全世界发卖额高达73亿美元。于海内市场，美罗华也是最脱销的抗肿瘤单抗药物，按照PDB样本病院数据，2015年样本病院发卖额到达7.93亿元。

于美罗华的刺激下，海内CD20类抗体药物的研发始终很是活跃，今朝已经上市以及于研的CD20单抗共有19个，此中利妥昔单抗及其近似药共有16个。

于利妥昔单抗近似药的研发竞争中，三生国健的速率最快，已经经完成临床研究，正于申报上市。此外，复宏汉霖、神州细胞以及信达生物已经进入Ⅲ期临床，浙江海正已经进入Ⅱ期临床，另有6家企业已经得到临床批件。

CD20立异药方面，今朝海内有3个于研种类。思量到利妥昔单抗是人鼠嵌合单抗，故降低其免疫原性是一个成长标的目的。

罗氏的Obinutuzumab是第一个被FDA认定为“冲破性医治”的单抗，与利妥昔单抗同样靶向CD20单抗，但其属在人源化单抗，且经由过程糖基化润色其Fc片断增长其对于Fcγ受体的亲以及力。GSK的奥法木单抗（Ofatumumab）是全人源的CD20单抗，该药用在CLL一样得到了冲破性医治认定。今朝Obinutuzumab以及Ofatumumab都于中国开展Ⅲ期临床研究，无望分享美罗华的市场份额。

海内CD20立异药也有了先行者，北京天广实生物的重组人源化单抗MIL62打针液是人源化CD20单抗，该药今朝正于申报临床。

NO.4 EGF靶点

[已经上市/于研种类] 19种

[生物近似药热门] 西妥昔单抗（11 种）

EGF类单抗重要用在结直肠癌的医治。第一个获批的EGF类单抗是Imclone的西妥昔单抗（爱必妥），该药2015年全世界发卖额跨越14亿美元。

于海内，除了了爱必妥，百泰生物结合开发的尼妥珠单抗（泰欣生）也获批上市，两个种类上市初期都履历了倏地增加，不外今朝增速有所放缓，2015年两个种类样本病院发卖合计达3.4亿元。

爱必妥的乐成以及泰欣生的上市促成了海内EGF类抗体的研发，今朝已经上市以及于研的EGF类单抗一共有19个，此中西妥昔单抗及其近似药共有12个。于西妥昔单抗近似药研发竞争中，张江生物的速率最快，今朝正于Ⅲ期临床阶段，其余年夜部门处在Ⅰ期临床或者获批临床批件阶段。

西妥昔单抗的最年夜问题一样是免疫原性，该药属在人鼠嵌合单抗，是以EGF类单抗研发也着眼在解决免疫原性问题。帕尼单抗（帕妥木单抗）是安进研发的全人源EGF单抗，单药一度被以为无望替换西妥昔单抗，不外上市后年夜范围临床研究并未撑持其于疗效或者保险性上优在西妥昔单抗。今朝帕尼单抗海内由贝达安进开发，正于开展Ⅲ期临床研究。除了了针对于西妥昔单抗的近似药，今朝海内另有多个针对于其他EGF单抗的近似药。齐鲁以及上海津曼特生物的EGF单抗近似药都已经获批临床，此中前者多是帕尼单抗的近似药。

立异药方面，今朝海内有4个自立研发种类。神州细胞的重组全人源抗人表皮生长因子受体单抗打针液今朝已经经进入Ⅰ期临床，而上海赛伦生物以及重庆智翔金泰生物各自的重组全人源抗EGFR单抗打针液均已经经得到了临床批件，这些种类可能都是接纳差别的体式格局使西妥昔单抗实现全人源。

NO.5 HER2靶点

[已经上市/于研种类] 19种

[生物近似药热门] 曲妥珠单抗（10种）

HER2靶点单抗重要用在乳腺癌等HER2高表达的癌症医治。第一个获批的HER2类单抗是罗氏的曲妥珠单抗（赫赛汀），该药2015年全世界发卖额到达68亿美元，于海内该药销量一样增速迅猛，样本病院2015年赫赛汀发卖额达6.66亿元。对于在HER2高表达的乳腺癌、胃癌等疾病，曲妥珠单抗的疗效优胜，并已经经被海内外指南一致保举为HER2阴性的乳腺癌等疾病的一线用药。

中国事乳腺癌的多发国，患者浩繁，故HER2单抗市场伟大。今朝已经上市以及于研的HER2类单抗一共有19个，此中曲妥珠单抗及其近似药共有11个。于曲妥珠单抗近似药研发竞争中，复宏汉霖以及嘉以及生物的速率最快，今朝正于Ⅲ期临床阶段，安徽安科以及齐鲁则进入Ⅰ期临床。

只管曲妥珠单抗已经经获得临床认同，但业内照旧但愿能于HER2药物中有新的冲破。帕妥珠单抗是罗氏新获批的HER2单抗，该药只管同属HER2单抗，但作用靶点与曲妥珠有所区分。

临床研究发明曲妥珠单抗结合帕妥珠单抗的疗效较单用曲妥珠单抗年夜幅晋升。今朝帕妥珠单抗正于海内开展Ⅲ期临床。对于在帕妥珠单抗，海内不少企业也伎痒，此中齐鲁的帕妥珠单抗近似药获批进入临床，丽珠的重组抗HER2布局域Ⅱ人源化单抗打针液一样定位在HER2的布局域Ⅱ，作为立异药该药已经经获批临床。

抗体偶联技能于HER2单抗使用至多，罗氏的Trastuzumab Emtansine（Kadcyla）是第一个于HER2范畴得到乐成的抗体偶联物，该药哄骗曲妥珠单抗以及微管卵白类药物DM1，偶联物较曲妥珠单抗的疗效显著晋升，该药今朝正于海内开展Ⅲ期临床研究。

海内针对于HER2的抗体偶联物研发活跃，今朝已经经有百奥泰生物的打针用重组人源化抗HER2单克隆抗体-美登素偶联物以及烟台荣昌的打针用重组人源化抗HER2单抗-MMAE偶联剂获批开展临床研究。

于HER2范畴另有一个值患上年夜书特书的国产立异药：武汉友芝友如许一个名不见经传的立异企业正于开发打针用重组抗HER2以及CD3人源化双特同性抗体，该药是海内自立研发的首个申报临床的双特同性抗体，从理论上该药可以同时靶向HER2以及T细胞，实现靶向免疫。

NO.6 PD-1/PD-L1靶点

[已经上市/于研种类] 7种

抗肿瘤无疑是抗体类药物最为存眷的范畴，而于抗肿瘤范畴，以PD-一、PD-L1为代表的抗肿瘤免疫医治又是此中最闪亮的种别。2014年《Forbes》例外将两个肿瘤免疫药物别离是Opdivo（Nivolumab）以及Keytruda（Pembrolizumab）列为该年度最主要的立异药，各年夜专业医药数据阐发公司也纷纷猜测两个产物全世界发卖额将轻松冲破50亿美元年夜关，以至无望应战修美乐的药王职位地方。除了了这两个种类，罗氏的Atezolizumab也获批上市，该药是全世界首个获批的PD-L1药物。三个药物今朝都已经进入中国，正于开展Ⅲ期临床研究，都有可能成为首个中国上市的PD-1/PD-L1药物。此外，默克雪兰诺的PD-L1药物Avelumab正于申请临床研究。

PD-1/PD-L1类药物是海内抗体类药物立异的热门，海内于研的自立研发PD-1/PD-L1药物达7个，此中君实生物的重组人源化抗PD-1单抗打针液已经经进入了Ⅰ期临床，此外百济神州的PD-1类药物BGB-A31七、恒瑞的PD-1类药物SHR-1210以及信达生物的PD-1类药物IBI308均获批临床。而基石药业、誉衡以及嘉以及生物各有1个PD-1/PD-L1类药物申报临床。

NO.7 IL-6靶点

[已经上市/于研种类] 7种

IL-6类单抗重要用在类风关等自身免疫疾病。类风关的生物制剂医治一度被TNF-α按捺剂垄断，但泰西最新指南遍及将各种生物制剂放到了等同职位地方，这使患上包孕IL-6类于内的各类非TNF类药物得到了伟大的市场时机。

IL-6类药物今朝最脱销的是罗氏的托珠单抗，该药2015年全世界发卖额到达15亿美元。于海内，IL-6医治类风关的理念另有待推广，今朝仅有静脉打针也拦阻了托珠单抗的推广。只管不属在海内抗体类药物研究热门，但今朝已经上市以及于研的IL-6类单抗依然到达7个，此中托珠单抗及其近似药共有4个。

立异药方面，杨森的Sirukumab以及Siltuximab（司妥昔单抗）都已经申请于中国开展临床研究，此中全人源IL-6单抗Sirukumab已经得到临床批件，于免疫原性方面有必然上风。海内IL-6立异药范畴今朝仅有药明康德的重组全人抗白介素-6单克隆抗体打针液，该药是药明康德以及阿斯利康旗下的MedI妹妹une配合研发的产物。

NO.8 RANK靶点

[已经上市/于研种类] 6种

核因子-κB受体活化因子（RANK）及其配体RANKL与破骨细胞的成熟等一系列骨代谢相干旌旗灯号通路有关。对于RANK及其配体RANKL的按捺，可于某些环境下改良骨代谢，削减骨质松散以及骨折等疾病危害。

按照该机制，安进乐成开发了针对于RANKL的狄诺塞单抗，该药已经获批用在恶性肿瘤骨转移（SREs）以及骨质增生等4种有伟大市场容量疾病的医治。狄诺塞单抗只管上市时间不长，但市场体现优秀，2015年其全世界年发卖额已经达30亿美元。

海内RANK单抗均属在狄诺塞单抗及其近似药。安进的原研药今朝已经经于中国进入Ⅲ期临床。5个近似药中，齐鲁进度最快，已经得到临床批件；其他厂家则还处在申报临床阶段。

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